Новые противовирусные мишени для инновационных методов лечения гепатитов B и D

David Durantel^1,2,3,†, Fabien Zoulim^{1,2,3,4,5,*,†}

^† Вклад этих авторов равноценен.

^* Автор, ответственный за переписку. Адрес: Centre de Recherche en Cancerologie de Lyon (CRCL), UMR INSERM U1052 – CNRS 5286, 151 cours Albert Thomas, 69424 Lyon Cedex 03, France. Tel.: +33 4 72 68 19 70; fax: +33 4 72 68 19 71.

E-mail: fabien.zoulim@inserm.fr (F. Zoulim).

Реферат

Современные возможности лечения хронического гепатита B по-прежнему ограничиваются пегилированным интерфероном-α (PegIFN-α) и пятью одобренными нуклеоз(т)идными аналогами (НА). Подавления вируса можно достичь у большинства пациентов с помощью НА нового поколения с высоким барьером к развитию устойчивости, например энтекавира и тенофовира, тогда как элиминация HBsAg достигается назначением PegIFN-α и/или НА только у 10 % пациентов за 5 лет наблюдения. Попытки усилить ответ путем использования двух различных НА или сочетания НА и PegIFN-α не дали заметного повышения частоты функционального излечения. Это пробудило интерес к изучению различных этапов репликативного цикла вируса гепатита В (HBV), а также специфических взаимодействий между вирусом и клетками хозяина, чтобы выявить новые мишени и разработать новые противовирусные средства. К ним относятся прямое подавление репликации вируса ингибиторами проникновения в клетку, препараты, направленные против ковалентно замкнутой кольцевой ДНК, короткие интерферирующие РНК, направленные против вирусных транскриптов, модуляторы сборки капсида, секреции белков оболочки вируса. Дополнительным подходом служит восстановление иммунного ответа. Восстановление неспецифического иммунного ответа против HBV можно достичь с помощью агонистов TLR или введения специфических противовирусных цитокинов. Восстановление специфического иммунного ответа достигается ингибиторами негативных регуляторов контрольных точек, терапевтическими вакцинами или аутологичным переносом генно-инженерных HBV-специфичных T-лимфоцитов. Новые мишени и препараты в ближайшее время будут оценены с использованием подходящих и новых моделей гепатита B in vitro и in vivo. Добавление одного или нескольких новых препаратов к современной терапии должно дать значительное улучшение ответа на лечение и повышение частоты функционального излечения. Это уменьшит риск устойчивости к противовирусным средствам и снизит заболеваемость циррозом и гепатоцеллюлярным раком.

© 2016 European Association for the Study of the Liver.

Ключевые слова: вирус гепатита B, вирусные мишени, противовирусные препараты прямого действия, противовирусные препараты непрямого действия, иммунотерапия.

Получено 17 декабря 2015 г.; получено с поправками 6 февраля 2016 г.; принято в печать 8 февраля 2016 г.