Даклатасвир и симепревир в сочетании с рибавирином или без него в лечении хронического гепатита C, вызванного вирусом генотипа 1

Stefan Zeuzem^1,*, Christophe Hezode², Jean-Pierre Bronowicki³, Veronique Loustaud-Ratti⁴, Francisco Gea⁵, Maria Buti⁶, Antonio Olveira⁵, Tivadar Banyai⁷, M. Tarek Al-Assi⁸, Joerg Petersen⁹, Dominique Thabut¹⁰, Adrian Gadano¹¹, Ronald Pruitt¹², Mihaly Makara¹³, Marc Bourliere¹⁴, Stanislas Pol¹⁵, Maria Beumont-Mauviel¹⁶, Sivi Ouwerkerk-Mahadevan¹⁷, Gaston Picchio¹⁸, Marc Bifano¹⁹, Fiona McPhee²⁰, Navdeep Boparai¹⁹, Kin Cheung²⁰, Eric A. Hughes¹⁹, Stephanie Noviello¹⁹, от имени исследовательской группы LEAGUE-1

¹ Klinikum der Goethe Universitat, Frankfurt, Germany; ² Hopital Henri Mondor, AP-HP, Universite Paris-Est, INSERM U955, Creteil, France; ³ INSERM U954, Centre Hospitalier Universitaire de Nancy, Universite de Lorraine, Vandoeuvre les Nancy, France; ⁴ U850 INSERM, Univ. Limoges, CHU Limoges, F-87000 Limoges, France; ⁵ Hospital Universitario La Paz, Madrid, Spain; ⁶ Hospital Vall Hebron, Barcelona and CIBEREHD del Instituto Carlos III, Spain; ⁷ Pandy Kalman Hospital, Gyula, Hungary; ⁸ Texas Digestive Disease Consultants, Arlington, TX, USA; ⁹ IFI Institut fur Interdisziplinare Medizin, Hamburg, Germany; ¹⁰ Hopital Pitie-Salpetriere, Paris, France; ¹¹ Hospital Italiano de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina; ¹² Nashville Medical Research Institute, Nashville, TN, USA; ¹³ Saint Laszlo Hospital, Budapest, Hungary; ¹⁴ Hopital Saint Joseph, Marseilles, France; ¹⁵ Universite Paris Descartes, AP-HP, Unite d’Hepatologie, Hopital Cochin, INSERM UMS-20, Institut Pasteur, Paris, France; ¹⁶ Janssen Infectious Disease BVBA, Beerse, Belgium; ¹⁷ Janssen Research and Development, Beerse, Belgium; ¹⁸ Janssen Research and Development, Titusville, NJ, USA; ¹⁹ Bristol-Myers Squibb Research and Development, Princeton, NJ, USA; ²⁰ Bristol-Myers Squibb Research and Development, Wallingford, CT, USA

^* Автор, ответственный за переписку. Адрес: Klinikum der Goethe Universitat, Theodor-Stern-Kai 7, 60590 Frankfurt, Germany. Tel.: +49 (0)69 6301 6899; fax: +49 (0)69 6301 6448.

E-mail: zeuzem@em.uni-frankfurt.de (S. Zeuzem).

Актуальность и цели. Мы исследовали комбинацию даклатасвира (ингибитор NS5A, действующий на вирус гепатита C [HCV] всех генотипов) и симепревира (ингибитор протеазы NS3/4A) с рибавирином или без него у пациентов, инфицированных HCV генотипа 1.

Методы. В настоящее открытое исследование II фазы вошли пациенты, ранее не получавшие лечения, и пациенты, у которых лечение было неэффективным (отсутствие ответа), с гепатитом C, вызванным вирусом генотипов 1a (n = 21) и 1b (n = 147). Пациентов, инфицированных HCV генотипа 1b, рандомизировали в соотношении 1:1 на лечение даклатасвиром 30 мг и симепревиром 150 мг 1 раз в сутки в комбинации с рибавирином или без него; те, кто прошел полный начальный 12-недельный курс, были вновь рандомизированы 1:1 на отмену лечения или продолжение его до 24-й недели. Пациенты, инфицированные HCV генотипа 1a, получали даклатасвир и симепревир в комбинации с рибавирином в течение 24 нед. Основной целью было определить долю пациентов с устойчивым вирусологическим ответом на 12-й неделе после окончания лечения (УВО₁₂).

Результаты. Среди пациентов, инфицированных HCV генотипа 1b, ранее не получавших лечения, УВО₁₂ при лечении даклатасвиром, симепревиром и рибавирином достигло 84,9 % (45 из 53) человек, а при лечении даклатасвиром и симепревиром без рибавирина — 74,5 % (38 из 51). В группе пациентов с тем же генотипом вируса, но без ответа на предшествующее лечение пэгинтерфероном и рибавирином УВО₁₂ при лечении даклатасвиром, симепревиром и рибавирином достигло 69,6 % (16 из 23) человек, а при лечении даклатасвиром и симепревиром без рибавирина — 95 % (19 из 20). Длительность лечения не оказывала четко выраженного влияния на ответ. В группе пациентов, инфицированных HCV генотипа 1a, комбинация даклатасвира, симепревира и рибавирина обеспечила УВО₁₂ у 66,7 % (8 из 12) ранее не леченных пациентов и была неэффективной у лиц без ответа на предыдущее лечение. Данные позволяют предположить, что на частоту УВО₁₂ влияют исходные полиморфизмы устойчивости. Даклатасвир и симепревир хорошо переносились пациентами в сочетании с рибавирином и без него; частота тяжелых нежелательных явлений и нежелательных явлений, ведущих к прерыванию лечения, была низкой.

Выводы. Комбинация даклатасвира и симепревира в сочетании с рибавирином или без него была эффективной при длительности лечения 12 и 24 нед. у пациентов, инфицированных HCV генотипа 1b, и хорошо переносились ими. ClinicalTrials.gov № NCT01628692.

© 2015 European Association for the Study of the Liver.

Ключевые слова: вирус гепатита C, генотип 1, противовирусные препараты прямого действия, пероральная схема терапии, даклатасвир, ингибитор NS5A, симепревир, ингибитор протеазы NS3.

Получено 14 мая 2015 г.; получено с поправками 18 сентября 2015 г.; принято в печать 29 сентября 2015 г.; опубликовано онлайн 8 октября 2015 г.