Норурсодезоксихолевая кислота как средство от холестаза при первичном склерозирующем холангите

Peter Fickert1, Gideon M. Hirschfield2, Gerald Denk3, Hanns-Ulrich Marschall4, Istvan Altorjay5, Martti Farkkila6, Christoph Schramm7, Ulrich Spengler8, Roger Chapman9, Annika Bergquist10, Erik Schrumpf11, Frederik Nevens12, Palak Trivedi2, Florian P. Reiter3, Istvan Tornai5, Emina Halilbasic13, Roland Greinwald14, Markus Prols14, Michael P. Manns15, Michael Trauner13,*, от имени Европейской группы исследования норУДХК при ПСХ

1 Division of Gastroenterology and Hepatology, Department of Internal Medicine, Medical University of Graz, Graz, Austria; 2 Centre for Liver Research and NIHR Biomedical Research Unit, University of Birmingham, United Kingdom; 3 Department of Medicine II, Liver Center Munich, Ludwig Maximilians University (LMU), Munich, Germany; 4 Department of Molecular and Clinical Medicine, Sahlgrenska Academy, Institute of Medicine, University of Gothenburg, Gothenburg, Sweden; 5 Department of Gastroenterology, School of Medicine, Debrecen University, Debrecen, Hungary; 6 University of Helsinki and Clinic of Gastroenterology, Helsinki University Hospital, Helsinki, Finland; 7 1st Department of Medicine, University Medical Center Hamburg-Eppendorf, Hamburg, Germany; 8 Department of Internal Medicine 1, Rheinische Friedrich-Wilhelm’s University Bonn, Bonn, Germany; 9 Translational Gastroenterology Unit, John Radcliffe Hospital, Oxford, United Kingdom; 10 Department of Gastroenterology and Hepatology, Karolinska University Hospital, Karolinska Institute, Huddinge, Stockholm, Sweden; 11 Section of Gastroenterology, Department of Transplantation Medicine, Division of Cancer Medicine, Surgery and Transplantation, Oslo University Hospital, Rikshospitalet, Oslo, Norway; 12 Hepatology, University Hospital Gasthuisberg, KU Leuven, Leuven, Belgium; 13 Division of Gastroenterology and Hepatology, Department of Internal Medicine III, Medical University of Vienna, Vienna, Austria; 14 Dr. Falk Pharma GmBH, Freiburg, Germany; 15 Department of Gastroenterology, Hepatology and Endocrinology, Hannover Medical School, Hannover, Germany

Получено 21 декабря 2016 г.; получено с поправками 12 апреля 2017 г.; принято в печать 6 мая 2017 г.; доступно онлайн с 18 мая 2017 г.

* Автор, ответственный за переписку. Адрес: Department of Internal Medicine III, Medical University of Vienna, Waehringer Guertel 18-20, A-1090 Vienna, Austria. Tel.: +43 1 40 40047410.

E-mail: michael.trauner@meduniwien.ac.at (M. Trauner).

Полный список участников исследования приведен в конце статьи.

 

Актуальность и цели. Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) — прогрессирующее заболевание желчных путей, эффективной медикаментозной терапии которого в настоящее время не существует. 24-норурсодезоксихолевая кислота (норУДХК) — гомолог УДХК с укорочением боковой цепи у атома C23 — продемонстрировала мощное антихолестатическое, противовоспалительное и антифибротическое действие в доклинических исследованиях на мышах. Безопасность и эффективность норУДХК в трех дозах (500, 1000 и 1500 мг/сут) по сравнению с плацебо оценивались у пациентов с ПСХ в рандомизированном контролируемом исследовании, включавшем 38 центров в 12 европейских странах.

Методы. 161 больной ПСХ с повышенной активностью сывороточной щелочной фосфатазы (ЩФ), не получающий УДХК, был рандомизирован на 12 нед. лечения с последующим наблюдением в течение 4 нед. Первичным показателем эффективности было среднее относительное изменение активности ЩФ между началом исследования и последним визитом.

Результаты. НорУДХК снизила активность ЩФ на 12,3, 17,3 и 26,0 % в группах, получавших 500, 1000 и 1500 мг/сут препарата (p = 0,029, p = 0,003 и p < 0,0001 по сравнению с плацебо), соответственно, тогда как в группе плацебо отмечалось увеличение активности ЩФ на 1,2 %. Такие же дозозависимые результаты были получены для вторичных показателей эффективности (активность АлАТ, АсАТ и ГГТ) или для доли пациентов, достигших активности ЩФ < 1,5× ВГН. Серьезные нежелательные явления имели место у 7 пациентов в группе 500 мг/сут, у 5 — в группе 1000 мг/сут, у 2 — в группе 1500 мг/сут и у 3 — в группе плацебо. Различий в сообщениях о зуде между терапевтическими группами и группой плацебо не было.

Выводы. НорУДХК значительно снижала активность ЩФ дозозависимым образом во всех группах. Профиль безопасности норУДХК был сравнимым с плацебо. Эти результаты оправдывают проведение исследования III фазы норУДХК у пациентов с ПСХ.

Резюме. Существует острая потребность в эффективной медикаментозной терапии ПСХ. В настоящем клиническом исследовании II фазы у пациентов с ПСХ производное УДХК с укороченной боковой цепью — норУДХК — значительно снижало активность сывороточной ЩФ дозозависимым образом в течение 12 нед. лечения. Важно, что норУДХК продемонстрировала благоприятный профиль безопасности, сходный с таковым у плацебо. Применение норУДХК у больных ПСХ обнадеживает и будет оцениваться дальше, в исследовании III фазы.

Ключевые слова: щелочная фосфатаза, лечение желчной кислотой, холестаз, склерозирующий холангит, желчные кислоты с укороченной боковой цепью, холегепатическое шунтирование, урсодезоксихолевая кислота.

Регистрация в ClinicalTrials.gov: № NCT01755507.

© 2017 European Association for the Study of the Liver.

Полный контент только для зарегистрированных пользователей сайта. Если Вы уже являетесь пользователем, пожалуйста, войдите в систему.