Tania M. Welzel1, Neeru Bhardwaj2,*, Charlotte Hedskog2, Krishna Chodavarapu2, Gregory Camus2, John McNally2, Diana Brainard2, Michael D. Miller2, Hongmei Mo2, Evguenia Svarovskaia2, Ira Jacobson3, Stefan Zeuzem1, Kosh Agarwal4
1 Johann Wolfgang Goethe University Medical Center, Frankfurt am Main, Germany; 2 Gilead Sciences, Foster City, CA, USA; 3 Mount Sinai Beth Israel Medical Center, New York, USA; 4 King’s College Hospital Foundation Trust, London, UK
Получено 5 августа 2016 г.; получено с поправками 10 февраля 2017 г.; принято в печать 6 марта 2017 г.; доступно онлайн с 24 марта 2017 г.
* Автор, ответственный за переписку. Адрес: 333 Lakeside Drive, Foster City, CA 94404, USA. Tel.: +1 (650) 235 3286.
E-mail: Neeru.Bhardwaj@gilead.com (N. Bhardwaj).
Актуальность и цели. Генотип, подтип вируса гепатита С (HCV) и наличие мутаций резистентности (МР) являются основными факторами, определяющими выбор схем противовирусных препаратов прямого действия (ПППД). Однако существующие в настоящее время методы генотипирования HCV имеют недостатки в отношении дифференцировки между подтипами HCV, а распространенность МР практически неизвестна. Целью настоящего исследования было изучить эпидемиологию HCV с помощью 12 645 образцов, взятых у пациентов в 28 странах в 5 географических регионах.
Методы. Мы сравнивали генотип и подтипы HCV с помощью метода INNO-LiPA 2.0 и метода секвенирования ампликона у 8945 участников клинических исследований ПППД II и III фаз. Изучена глобальная молекулярная эпидемиология HCV у 12 615 пациентов. Распространенность МР изучалась с помощью популяционного или глубокого секвенирования, также был выполнен филогенетический анализ для исследования разнообразия подтипов.
Результаты. Несмотря на высокую согласованность между методами INNO-LiPA и секвенирования при определении генотипа, метода INNO-LiPA было недостаточно для определения генотипов 2, 3, 4 и 6. Секвенирование позволило уточнить наличие генотипов 2, 3, 4 и 6 у 42, 10, 81 и 78 % пациентов соответственно. Несовпадение результатов определения генотипа с помощью разных методов (генотип 2 — генотип 1) наблюдалось у 28 (3 %) из 950 пациентов с генотипом 2, что согласуется с наличием рекомбинаций между генотипами. Анализ результатов секвенирования продемонстрировал различия в распространенности подтипов в разных регионах, особенно генотипов 2, 4 и 6. Распространенность МР варьировала в зависимости от подтипа. При этом клинически значимая мутация гена NS3 Q80K была обнаружена у пациентов с генотипами 1а, 5а и 6а, а мутация гена NS5A Y93H была выявлена у больных с генотипами 1b, 3а, 4b, 4r и 7.
Выводы. Результаты данных анализов дают представление о точности диагностики подтипа и распределении МР, что имеет ключевое значение для внедрения глобальных стратегий лечения гепатита C.
Резюме. HCV обладает высокой изменчивостью. На сегодня описано 7 его генотипов и 67 подтипов. Целью настоящего исследования было: 1) сравнить два разных метода для определения генотипов; 2) изучить распространенность подтипов HCV каждого генотипа во всем мире; 3) установить распространенность МР внутри разных подтипов. Мы обнаружили, что оба метода характеризуются высокой согласованностью при разделении генотипов, однако определение конкретного подтипа было не всегда точным. Анализ результатов секвенирования показал наличие разницы в распространенности подтипов некоторых генотипов по регионам, особенно подтипов генотипов 2, 4 и 6. Распространенность МР также колебалась в зависимости от подтипа. На основании этих различий можно судить об эффективности разных препаратов для лечения гепатита C.
Ключевые слова: вирус гепатита С, подтипы, резистентность, глубокое секвенирование, противовирусные средства, генотип.
© 2017 European Association for the Study of the Liver.
Полный контент только для зарегистрированных пользователей сайта. Если Вы уже являетесь пользователем, пожалуйста, войдите в систему.