Глюкагоноподобный пептид-1 снижает липотоксичность при неалкогольном стеатогепатите

Matthew J. Armstrong1,*, Diana Hull1, Kathy Guo1, Darren Barton2, Jonathan M. Hazlehurst3, Laura L. Gathercole3, Maryam Nasiri3, Jinglei Yu4, Stephen C. Gough5, Philip N. Newsome1,†, Jeremy W. Tomlinson5,*,†

1 NIHR Liver Biomedical Research Unit and Centre for Liver Research, University of Birmingham, Birmingham, UK; 2 CRUK Clinical Trials Unit, University of Birmingham, Birmingham, UK; 3 Centre for Endocrinology, Diabetes and Metabolism, Institute of Biomedical Research, School of Clinical and Experimental Medicine, University of Birmingham, Edgbaston, Birmingham, UK; 4 School of Sport, Exercise & Rehabilitation Sciences, University of Birmingham, Birmingham, UK; 5 Oxford Centre for Diabetes, Endocrinology and Metabolism, and NIHR Oxford Biomedical Research Centre, University of Oxford, Churchill Hospital, Oxford, UK

* Авторы, ответственные за переписку. Адрес: NIHR Centre for Liver Research, 5th Floor IBR, University of Birmingham, Birmingham B15 2TH, UK (M.J. Armstrong). Oxford Centre for Diabetes, Endocrinology and Metabolism, University of Oxford, Churchill Hospital, Headington, Oxford OX3 7LJ, UK (J.W. Tomlinson).

E-mail: mattyarm2010@googlemail.com (M.J. Armstrong), jeremy.tomlinson@ocdem.ox.ac.uk (J.W. Tomlinson).

† Эти авторы оба выступают в роли главного автора.

См. редакционную статью Amalia Gastaldelli и Giulio Marchesini (№4).

Актуальность и цели. Инсулинорезистентность и липотоксичность — патогномоничные признаки неалкогольного стеатогепатита (НАСГ). Аналоги глюкагоноподобного пептида-1 (ГЛП-1) лицензированы для лечения сахарного диабета 2-го типа, но при НАСГ проспективных экспериментальных данных не существует. В настоящем исследовании определяется влияние аналога ГЛП-1 длительного действия лираглутида на органоспецифическую чувствительность к инсулину, регуляцию обмена липидов печени и дисфункцию жировой ткани при подтвержденном биопсией НАСГ.

Методы. 14 пациентов были рандомизированы на получение 1,8 мг лираглутида или плацебо в течение 12 нед. механистического компонента двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования (ClinicalTrials.gov, № NCT01237119). Пациентам были сделаны парные гиперинсулинемические эугликемические клэмп-тесты, исследование со стабильными изотопами, микродиализ жировой ткани и определение профиля сывороточных адипоцитокинов и метаболического профиля. In vitro были проведены изотопные опыты на первичных человеческих гепатоцитах.

Результаты. Лираглутид снизил индекс массы тела (–1,9 vs +0,04 кг/м2; p < 0,001), уровень HbA1c (–0,3 vs +0,3 %; p < 0,01), холестерина липопротеидов низкой плотности (–0,7 vs +0,05 ммоль/л; p < 0,01), активность аланинаминотрансферазы (–54 vs –4 МЕ/л; p < 0,01) и уровень сывороточного лептина, адипонектина и CCL-2 (все p < 0,05). Лираглутид повышал чувствительность печени к инсулину (–9,36 vs –2,54 % подавления эндогенной выработки глюкозы печенью при низкой дозе инсулина; p < 0,05). Лираглутид увеличивал чувствительность к инсулину жировой ткани, повышая способность инсулина к подавлению липолиза как на глобальном (–24,9 vs +54,8 пмоль/л инсулина, необходимого для подавления наполовину максимального уровня сывороточных неэтерифицированных жирных кислот; p < 0,05), так и на специфическом уровне — в подкожной жировой клетчатке (p < 0,05). Кроме того, лираглутид снижал in vivo липогенез в печени de novo (–1,26 vs +1,30 %; p < 0,05) — находка, опосредованная действием агониста рецептора ГЛП-1 на первичные человеческие гепатоциты (снижение липогенеза на 24,6 vs необработанный контроль; p < 0,01).

Выводы. Лираглутид уменьшает метаболическую дисфункцию, инсулинорезистентность и липотоксичность в ключевых органах метаболизма в патогенезе НАСГ. Лираглутид может стать препаратом, меняющим течение НАСГ.

© 2015 European Association for the Study of the Liver.

Ключевые слова: глюкагоноподобный пептид 1, неалкогольная жировая болезнь печени, чувствительность к инсулину, жировая ткань, липолиз.

Получено 1 июня 2015 г.; получено с поправками 25 августа 2015 г.; принято в печать 28 августа 2015 г.; опубликовано онлайн 21 сентября 2015 г.

Полный контент только для зарегистрированных пользователей сайта. Если Вы уже являетесь пользователем, пожалуйста, войдите в систему.