Норурсодезоксихолевая кислота как средство от холестаза при первичном склерозирующем холангите

Peter Fickert¹, Gideon M. Hirschfield², Gerald Denk³, Hanns-Ulrich Marschall⁴, Istvan Altorjay⁵, Martti Farkkila⁶, Christoph Schramm⁷, Ulrich Spengler⁸, Roger Chapman⁹, Annika Bergquist¹⁰, Erik Schrumpf¹¹, Frederik Nevens¹², Palak Trivedi², Florian P. Reiter³, Istvan Tornai⁵, Emina Halilbasic¹³, Roland Greinwald¹⁴, Markus Prols¹⁴, Michael P. Manns¹⁵, Michael Trauner^13,*, от имени Европейской группы исследования норУДХК при ПСХ^†

¹ Division of Gastroenterology and Hepatology, Department of Internal Medicine, Medical University of Graz, Graz, Austria; ² Centre for Liver Research and NIHR Biomedical Research Unit, University of Birmingham, United Kingdom; ³ Department of Medicine II, Liver Center Munich, Ludwig Maximilians University (LMU), Munich, Germany; ⁴ Department of Molecular and Clinical Medicine, Sahlgrenska Academy, Institute of Medicine, University of Gothenburg, Gothenburg, Sweden; ⁵ Department of Gastroenterology, School of Medicine, Debrecen University, Debrecen, Hungary; ⁶ University of Helsinki and Clinic of Gastroenterology, Helsinki University Hospital, Helsinki, Finland; ⁷ 1st Department of Medicine, University Medical Center Hamburg-Eppendorf, Hamburg, Germany; ⁸ Department of Internal Medicine 1, Rheinische Friedrich-Wilhelm’s University Bonn, Bonn, Germany; ⁹ Translational Gastroenterology Unit, John Radcliffe Hospital, Oxford, United Kingdom; ¹⁰ Department of Gastroenterology and Hepatology, Karolinska University Hospital, Karolinska Institute, Huddinge, Stockholm, Sweden; ¹¹ Section of Gastroenterology, Department of Transplantation Medicine, Division of Cancer Medicine, Surgery and Transplantation, Oslo University Hospital, Rikshospitalet, Oslo, Norway; ¹² Hepatology, University Hospital Gasthuisberg, KU Leuven, Leuven, Belgium; ¹³ Division of Gastroenterology and Hepatology, Department of Internal Medicine III, Medical University of Vienna, Vienna, Austria; ¹⁴ Dr. Falk Pharma GmBH, Freiburg, Germany; ¹⁵ Department of Gastroenterology, Hepatology and Endocrinology, Hannover Medical School, Hannover, Germany

Получено 21 декабря 2016 г.; получено с поправками 12 апреля 2017 г.; принято в печать 6 мая 2017 г.; доступно онлайн с 18 мая 2017 г.

^* Автор, ответственный за переписку. Адрес: Department of Internal Medicine III, Medical University of Vienna, Waehringer Guertel 18-20, A-1090 Vienna, Austria. Tel.: +43 1 40 40047410.

E-mail: michael.trauner@meduniwien.ac.at (M. Trauner).

^† Полный список участников исследования приведен в конце статьи.

Актуальность и цели. Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) — прогрессирующее заболевание желчных путей, эффективной медикаментозной терапии которого в настоящее время не существует. 24-норурсодезоксихолевая кислота (норУДХК) — гомолог УДХК с укорочением боковой цепи у атома C₂₃ — продемонстрировала мощное антихолестатическое, противовоспалительное и антифибротическое действие в доклинических исследованиях на мышах. Безопасность и эффективность норУДХК в трех дозах (500, 1000 и 1500 мг/сут) по сравнению с плацебо оценивались у пациентов с ПСХ в рандомизированном контролируемом исследовании, включавшем 38 центров в 12 европейских странах.

Методы. 161 больной ПСХ с повышенной активностью сывороточной щелочной фосфатазы (ЩФ), не получающий УДХК, был рандомизирован на 12 нед. лечения с последующим наблюдением в течение 4 нед. Первичным показателем эффективности было среднее относительное изменение активности ЩФ между началом исследования и последним визитом.

Результаты. НорУДХК снизила активность ЩФ на 12,3, 17,3 и 26,0 % в группах, получавших 500, 1000 и 1500 мг/сут препарата (p = 0,029, p = 0,003 и p < 0,0001 по сравнению с плацебо), соответственно, тогда как в группе плацебо отмечалось увеличение активности ЩФ на 1,2 %. Такие же дозозависимые результаты были получены для вторичных показателей эффективности (активность АлАТ, АсАТ и ГГТ) или для доли пациентов, достигших активности ЩФ < 1,5× ВГН. Серьезные нежелательные явления имели место у 7 пациентов в группе 500 мг/сут, у 5 — в группе 1000 мг/сут, у 2 — в группе 1500 мг/сут и у 3 — в группе плацебо. Различий в сообщениях о зуде между терапевтическими группами и группой плацебо не было.

Выводы. НорУДХК значительно снижала активность ЩФ дозозависимым образом во всех группах. Профиль безопасности норУДХК был сравнимым с плацебо. Эти результаты оправдывают проведение исследования III фазы норУДХК у пациентов с ПСХ.

Резюме. Существует острая потребность в эффективной медикаментозной терапии ПСХ. В настоящем клиническом исследовании II фазы у пациентов с ПСХ производное УДХК с укороченной боковой цепью — норУДХК — значительно снижало активность сывороточной ЩФ дозозависимым образом в течение 12 нед. лечения. Важно, что норУДХК продемонстрировала благоприятный профиль безопасности, сходный с таковым у плацебо. Применение норУДХК у больных ПСХ обнадеживает и будет оцениваться дальше, в исследовании III фазы.

Ключевые слова: щелочная фосфатаза, лечение желчной кислотой, холестаз, склерозирующий холангит, желчные кислоты с укороченной боковой цепью, холегепатическое шунтирование, урсодезоксихолевая кислота.

Регистрация в ClinicalTrials.gov: № NCT01755507.

© 2017 European Association for the Study of the Liver.