Новые парадигмы в лечении печеночного холестаза: от УДХК до FXR, PXR и далее

Ulrich Beuers^1,*, Michael Trauner², Peter Jansen¹, Raoul Poupon³

¹ Department of Gastroenterology and Hepatology, Tytgat Institute for Liver and Intestinal Research, Academic Medical Centre University of Amsterdam, Amsterdam, The Netherlands; ² Division of Gastroenterology and Hepatology, Department of Internal Medicine III, Medical University of Vienna, Austria; ³ UPMC Universite Paris 06, INSERM, UMR_S 938, Centre de Recherche Saint-Antoine, AP-HP, Hopital Saint-Antoine, Service d’Hepatologie, F-75012 Paris, France

^* Автор, ответственный за переписку. Адрес: Department of Gastroenterology & Hepatology, Tytgat Institute for Liver and Intestinal Research, Academic Medical Centre, G4-216, University of Amsterdam, P.O. Box 22600, NL-1100 DD Amsterdam, The Netherlands. Tel.: +31 20 566 24 22; fax: +31 20 566 95 82.

E—mail: u.h.beuers@amc.uva.nl (U. Beuers).

Реферат

Холестаз представляет собой нарушение образования и оттока желчи на уровне гепатоцитов или холангиоцитов. Первым и наиболее распространенным сегодня методом медикаментозной терапии служит применение естественной желчной кислоты (ЖК) — урсодезоксихолевой кислоты (УДХК). Она стимулирует образование желчи в гепатоцитах (например, при внутрипеченочном холестазе беременных или при ранней стадии первичного билиарного цирроза) в основном за счет сложных посттранскрипционных механизмов. Недостаточная эффективность УДХК при различных состояниях, сопровождающихся холестазом, требует разработки новых терапевтических подходов. К ним относится применение агонистов мембранных и ядерных рецепторов, а также производных ЖК. Ядерные рецепторы — фарнезоидный Х-рецептор (FXR), ретиноидный Х-рецептор (RXR), рецептор, активируемый пролифератором пероксисом (PPARa), и прегнан-Х-рецептор (PXR) — представляют собой регуляторы транскрипции в процессе образования желчи и в настоящее время изучаются в качестве перспективных мишеней для терапевтического вмешательства при холестатических расстройствах. Рецепторы мембран — рецептор фактора роста фибробластов 4 (FGFR4) и апикальный натрий-зависимый переносчик желчных кислот (ASBT) — заслуживают внимания в качестве дополнительных терапевтических мишеней, как и потенциальный терапевтический препарат норУДХК, 23С-гомолог УДХК. В настоящей статье представлен обзор уже используемых и перспективных препаратов, а также возможных молекулярных механизмов и мест приложения их действия при холестатических заболеваниях.

 Ключевые слова: УДХК, FXR, PXR, холестаз.

Получено 7 января 2015 г.; получено с поправками 16 февраля 2015 г.; принято в печать 16 февраля 2015 г.

© 2015 European Association for the Study of the Liver.