Новые сывороточные и желчные белковые маркеры как предикторы тяжести и прогноза первичного склерозирующего холангита

Mette Vesterhus^1,2, Anders Holm¹, Johannes Roksund Hov^1,3,4,5,6, Stale Nygard^7,8,9, Erik Schrumpf^1,3, Espen Melum^1,4,5,6, Liv Wenche Thorbjornsen¹, Vemund Paulsen⁴, Knut Lundin^3,4, Inge Dale¹⁰, Odd Helge Gilja^2,11, Serge J.L.B. Zweers¹², Morten Vatn¹³, Frank G. Schaap¹⁴, Peter L.M. Jansen¹⁴, Thor Ueland⁵, Helge Rosjo^9,15, Bjorn Moum^3,16, Cyriel Y. Ponsioen¹⁷, Kirsten Muri Boberg^1,3,4, Martti Farkkila¹⁸, Tom H. Karlsen^{1,3,4,5,6,*,†}, Fridtjof Lund-Johansen^6,19,†

¹ Norwegian PSC Research Center, Department of Transplantation Medicine, Division of Cancer Medicine, Surgery and Transplantation, Oslo University Hospital Rikshospitalet, Oslo, Norway; ² National Centre for Ultrasound in Gastroenterology, Haukeland University Hospital, Bergen, Norway; ³ Institute of Clinical Medicine, University of Oslo, Norway; ⁴ Section of Gastroenterology, Department of Transplantation Medicine, Oslo University Hospital, Norway; ⁵ Research Institute of Internal Medicine, Oslo University Hospital Rikshospitalet, Oslo, Norway; ⁶ K.G. Jebsen Inflammation Research Centre, University of Oslo, Oslo, Norway; ⁷ Bioinformatics Core Facility, Institute for Medical Informatics, Oslo University Hospital, Oslo, Norway; ⁸ Institute for Experimental Medical Research, Oslo University Hospital and University of Oslo, Oslo, Norway; ⁹ K.G. Jebsen Cardiac Research Centre and Center for Heart Failure Research, University of Oslo, Oslo, Norway; ¹⁰ Calpro, Oslo, Norway; ¹¹ Department of Clinical Medicine, University of Bergen, Bergen, Norway; ¹² Tytgat Institute for Liver and Intestinal Research, Academic Medical Center, Amsterdam, The Netherlands; ¹³ The Institute of Clinical Epidemiology and Molecular Biology (EpiGen), Campus Ahus, Institute of Clinical Medicine, University of Oslo, Oslo, Norway; ¹⁴ Department of Surgery, NUTRIM School of Nutrition, Toxicology and Metabolism, Maastricht University, Maastricht, The Netherlands; ¹⁵ Division of Medicine, Akershus University Hospital, Lorenskog, Norway; ¹⁶ Division of Medicine, Department of Gastroenterology, Oslo University Hospital, Oslo, Norway; ¹⁷ Department of Gastroenterology and Hepatology, Academic Medical Center, Amsterdam, The Netherlands; ¹⁸ Department of Medicine, Division of Gastroenterology, Helsinki University Hospital, Helsinki, Finland; ¹⁹ Dept. of Immunology, Oslo University Hospital Rikshospitalet, Oslo, Norway

Получено 11 мая 2016 г.; получено с поправками 3 января 2017 г.; принято в печать 20 января 2017 г.; доступно онлайн со 2 февраля 2017 г.

^* Автор, ответственный за переписку. Адрес: Norwegian PSC Research Center, Division of Cancer, Surgery and Transplantation, Oslo University Hospital Rikshospitalet, Postboks 4950 Nydalen, N-0424 Oslo, Norway. Tel.: +47 23 07 3616; fax: +47 23 07 3928.

E-mail: t.h.karlsen@medisin.uio.no (T.H. Karlsen).

^† Эти авторы совместно руководили работой.

Актуальность и цели. При диагностике первичного склерозирующего холангита (ПСХ) не хватает прогностических биомаркеров, что задерживает лечение пациентов и разработку терапии. Нашей целью было выявить новые белковые биомаркеры тяжести и прогноза ПСХ.

Методы. Используя цитометрический анализ на микрогранулах 63 белков, мы создали деривационную панель из образцов желчи, полученных при эндоскопической ретроградной холангиографии у норвежских пациентов (55 ПСХ, 20 контрольных образцов) и валидационную панель из образцов желчи финских пациентов (34 ПСХ, 10 контрольных образцов). Выполнено количественное определение выявленных белков в сыворотке двух норвежских когорт с ПСХ (n = 167 [1992–2006] и n = 138 [2008–2012]), воспалительными заболеваниями кишечника (n = 96) и здоровых добровольцев (n = 100).

Результаты. В деривационной панели уровни 14 белков отличались у пациентов с ПСХ и контрольной группы (p < 0,05); все были подтверждены в валидационной панели. 24 желчных белка в деривационной панели значительно отличались (p < 0,05) у пациентов с ПСХ с легкими и тяжелыми холангиографическими изменениями (модифицированные Амстердамские критерии); результат был воспроизведен для 18 белков валидационной панели. Как с диагнозом ПСХ, так и со степенью холангиографических изменений были связаны интерлейкин-8 (IL-8), комплекс матриксной металлопротеиназы (MMP9) и липокалина (LCN2), S100A8/9, S100A12 и гидролаза триптофана 2 (TPH2) желчи. Стратификация пациентов с ПСХ на терцили по сывороточному IL-8, но не MMP9-LCN2 и S100A12 показала высокую корреляцию с выживаемостью без трансплантации как деривационной, так и валидационной когорты. Более того, IL-8 был связан с выживаемостью без трансплантации в многофакторных анализах обеих сывороточных панелей независимо от возраста и длительности заболевания, что указывает на независимое влияние на прогрессирование ПСХ. Однако усиленный тест на фиброз печени (ELF^®) и оценка риска Мейо оказались более сильными предикторами выживаемости без трансплантации.

Выводы. На основе анализа белков желчи мы выявили новые желчные и сывороточные биомаркеры — показатели тяжести и прогноза при ПСХ.

Резюме. При диагностике ПСХ не хватает прогностических биомаркеров, что задерживает лечение пациентов и разработку терапии. Мы обнаружили, что воспалительные белки, включая кальпротектин и IL-8, в желчи и сыворотке пациентов могут быть важными индикаторами тяжести и прогноза ПСХ.

Ключевые слова: ПСХ, биомаркер, прогноз, кальпротектин, IL-8.

© 2017 European Association for the Study of the Liver.