S-аденозилметионин увеличивает клиренс циркулирующих липопротеидов очень низкой плотности при неалкогольной жировой болезни печени

Maite Martinez-Una^1,2, Marta Varela-Rey³, Daniela Mestre^1,2, Larraitz Fernandez-Ares^1,2, Olatz Fresnedo¹, David Fernandez-Ramos³, Virginia Gutierrez-de Juan³, Idoia Martin-Guerrero⁴, Africa Garcia-Orad⁴, Zigmund Luka⁵, Conrad Wagner⁵, Shelly C. Lu⁶, Carmelo Garcia-Monzon⁷, Richard H. Finnell⁸, Igor Aurrekoetxea^1,2, Xabier Buque^1,2, M. Luz Martinez-Chantar^3,9, Jose M. Mato^3,#, Patricia Aspichueta^1,2,*,#

¹ Department of Physiology, University of the Basque Country UPV/EHU, Spain; ² Biocruces Research Institute, Spain; ³ CIC bioGUNE, Centro de Investigacion Biomedica en Red de Enfermedades Hepaticas y Digestivas (CIBERehd), Technology Park of Bizkaia, Spain; ⁴ Department of Genetics, Physical Anthropology and Animal Physiology, University of the Basque Country UPV/EHU, Spain; ⁵ Department of Biochemistry, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, TN, USA; ⁶ Division of Gastroenterology and Liver Diseases, University of Southern California Research Center for Liver Diseases, Keck School of Medicine, University of Southern California, Los Angeles, CA, USA; ⁷ Liver Research Unit, University Hospital Santa Cristina, Instituto de Investigacion Sanitaria Princesa, Madrid, Spain, Centro de Investigacion Biomedica en Red de Enfermedades Hepаticas y Digestivas (CIBERehd), Spain; ⁸ Department of Nutritional Sciences, Dell Pediatric Institute, The University of Texas at Austin, Austin, TX, USA; ⁹ Department of Biochemistry and Molecular Biology, University of the Basque Country UPV/EHU, Spain

^*Автор, ответственный за переписку. Адрес: Department of Physiology, University of the Basque Country UPV/EHU, Faculty of Medicine and Dentistry, Sarriena s/n, 48940

Leioa, Spain. Tel.: +34 946012896; fax: +34 946015662.

E-mail: patricia.aspichueta@ehu.es (P. Aspichueta).

^# Ведущие авторы.

Актуальность и цели. Липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП) служат переносчиками липидов из печени в периферические ткани и предшественниками липопротеидов низкой плотности. Низкое содержание S-аденозилметионина (SAMe) в печени снижает секрецию триглицеридов (ТГ) в форме ЛПОНП, способствуя развитию жировой болезни печени у мышей с инактивированным геном, кодирующим аденозилтрансферазу 1A, однако о влиянии SAMe на метаболизм циркулирующих ЛПОНП ничего неизвестно.

Мы пытались выяснить, нарушается ли метаболизм ЛПОНП в плазме при избытке SAMe, и изучить механизмы этого явления.

Методы. Мышей с инактивированным геном (ИГ) глицин-N-метилтрансферазы (GNMT), с инактивированными генами GNMT и перилипина-2 сравнивали с контрольными мышами, у которых соответствующие гены функционировали нормально. Для стимуляции метаболизма ЛПОНП применяли рацион с высоким содержанием жира, для подавления — рацион с дефицитом метионина. Кроме того, в исследовании принимало участие 33 пациента с неалкогольной жировой болезнью печени (НЖБП): 11 с гипертриглицеридемией и 22 с нормальным уровнем липидов в крови.

Результаты. Мы обнаружили, что избыток SAMe у мышей с ИГ-GNMT способствует секреции ТГ в виде ЛПОНП из печеночных запасов (модель НЖБП с высоким уровнем SAMe). В результате нарушения образования ЛПОНП секретируются более крупные частицы ЛПОНП с низким содержанием фосфатидилэтаноламина и высоким содержанием ТГ и ApoE. Все это способствует увеличению клиренса ЛПОНП и снижению сывороточного уровня ТГ. После нормализации уровня SAMe структурные характеристики, секреция и метаболизм ЛПОНП восстанавливаются. У больных с НЖБП сывороточные уровни ТГ ниже при сниженной экспрессии печеночной GNMT.

Выводы. При избытке SAMe в печени нарушается образование и структура ЛПОНП, увеличивается их клиренс, что приводит к увеличению транспорта ЛПОНП в ткани и может способствовать развитию внепеченочных осложнений НЖБП.

Ключевые слова: S-аденозилметионин, липопротеиды очень низкой плотности, глицин-N-метилтрансфераза, неалкогольная жировая болезнь печени.

Получено 15 апреля 2014 г.; получено с поправками 5 сентября 2014 г.; принято в печать 9 октября 2014 г.; опубликовано онлайн 18 октября 2014 г.

© 2014 European Association for the Study of the Liver.