Agrin Moeini1,2, Daniela Sia2, Zhongyang Zhang3,4, Genis Camprecios2, Ashley Stueck2, Hui Dong1, Robert Montal1, Laura Torrens1, Iris Martinez-Quetglas1, M. Isabel Fiel2, Ke Hao3,4, Augusto Villanueva2, Swan N. Thung2, Myron E. Schwartz2, Josep M. Llovet1,2,5,*
1 Liver Cancer Translational Research Laboratory, Liver Unit, Institut d’Investigacions Biomediques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), Hospital Clinic, CIBERehd, Universitat de Barcelona, Barcelona, Catalonia, Spain; 2 Mount Sinai Liver Cancer Program, (Divisions of Liver Diseases, Hematology and Medical Oncology, Department of Medicine, Department of Pathology, Recanati Miller Transplantation Institute), Tisch Cancer Institute, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, USA; 3 Department of Genetics and Genomic Sciences, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, USA; 4 Icahn Institute for Genomics and Multiscale Biology, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, USA; 5 Institucio Catalana de Recerca i Estudis Avancats, Barcelona, Catalonia, Spain
Получено 29 сентября 2016 г.; получено с поправками 21 декабря 2016 г.; принято в печать 8 января 2017 г.; доступно онлайн с 23 января 2017 г.
* Автор, ответственный за переписку. Адрес: Director, Mount Sinai Liver Cancer Program, Division of Liver Diseases, Tisch Cancer Institute, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, Madison Ave 1425, 11F-70, Box: 1123, New York, NY 10029, USA. Tel.: +1 212 6599503; fax: +1 212 849 2574.
E-mail: Josep.Llovet@mssm.edu (J.M. Llovet).
Актуальность и цели. Смешанный гепатохолангиоцеллюлярный рак (ГХЦР) — редкий и малоизученный тип первичного рака печени. Мы провели комплексную молекулярную оценку этого злокачественного новообразования.
Методы. Были определены профиль генной экспрессии, количество копий ДНК, секвенирование экзома с использованием фиксированных в формалине образцов, полученных от 18 пациентов со смешанным ГХЦР, что охватывает весь гистологический спектр заболевания. Также мы провели сравнительный геномный анализ, используя независимый набор образцов гепатоцеллюлярного рака (ГЦР) (n = 164) и внутрипеченочной холангиокарциномы (ВПХК) (n = 149).
Результаты. Интеграционный геномный анализ ГХЦР выявил, что холангиоцеллюлярный рак (ХЦР) представляет особое образование, происходящее из клеток желчных путей, отличающееся от опухолей из стволовых клеток и опухолей классического типа. Опухоли ХЦР были положительны на нейрональную молекулу клеточной адгезии (NCAM) (6 из 6 vs 1 из 12; p < 0,001), отличались хромосомной стабильностью (хромосомные аберрации в среднем 5,7 vs 14,1; p = 0,008), демонстрировали значительную активацию сигнального пути трансформирующего фактора роста (TGF) β и обогащение сигнатурами, связанными с воспалением и иммунным ответом (p < 0,001). Опухоли из стволовых клеток характеризовались позитивностью на фактор транскрипции SALL4 (6 из 8 vs 0 из 10; p < 0,001), обогащением сигнатурами опухолей из клеток-предшественниц, активацией специфических онкогенных путей (MYC и IGF) и сигнатур, связанных с неблагоприятным клиническим исходом. При классическом типе отмечена значительная корреляция в вариациях количества копий компонентов ВПХК и ГЦР, что предполагает клональное происхождение. Секвенирование экзома выявило в среднем 63 несинонимичных мутации на опухоль (2 средних драйверныех мутации на опухоль). При этом наибольшему количеству мутаций подвергался ген TP53 (6 из 21; 29 %) в опухолях ГХЦР.
Выводы. Смешанный ГХЦР представляет собой гетерогенную группу опухолей, включающую тип из стволовых клеток, для которого характерен неблагоприятный прогноз, и классический тип с общим происхождением с компонентами ГЦР и ВПХК. ХЦР стоит особняком как отдельная опухоль, происходящая из желчных путей и связанная с хромосомной стабильностью и активным сигнализированием TGF-β.
Резюме. Молекулярный анализ смешанного ГХЦР показал, что ХЦР — особый тип опухоли, происходящий из желчных путей. Она не имеет ни одного признака ГЦР. Однако такой подтип смешанного ГХЦР как опухоль из стволовых клеток имеет агрессивный характер и плохие исходы, тогда как опухоли классического типа демонстрируют общее происхождение с компонентами как ГЦР, так и ВПХК. Патоморфологическую классификацию смешанного ГХЦР следует пересмотреть, т. к. появились новые молекулярные данные.
Ключевые слова: рак печени, молекулярный подкласс, клетки-предшественницы, сигнальный путь TGF-β.
© 2017 European Association for the Study of the Liver.
Полный контент только для зарегистрированных пользователей сайта. Если Вы уже являетесь пользователем, пожалуйста, войдите в систему.